A fuga psicodélica da depressão

Os cogumelos mágicos que contêm psilocibina, uma droga psicodélica que demonstrou potencial no tratamento da depressão. Foto: Joe Amon/Denver Post via Getty.

Em janeiro de 2023, um experimento inovador da vida real em medicina psicodélica deve começar em Oregon. Isso segue uma votação de 2020 na qual os eleitores pediram ao estado que começasse a construir a infraestrutura necessária para disponibilizar a droga alucinógena psilocibina para o tratamento de transtornos mentais, como depressão e ansiedade. O Canadá deu um passo semelhante em janeiro de 2022, embora com muito mais restrições, permitindo que os prescritores prescrevessem psilocibina para pessoas com doenças mentais debilitantes, como depressão grave e resistente ao tratamento.

Esta droga e os “cogumelos mágicos” dos quais ela é derivada permanecem ilegais nos Estados Unidos e no Canadá, como na maioria dos outros países. Mas a psilocibina está passando por um renascimento como um potencial agente terapêutico. O que mais empolga é o tratamento da depressão: meia dúzia de ensaios clínicos mostraram que doses múltiplas de psilocibina podem fornecer remissão de longo prazo para pessoas que, de outra forma, lutavam para obter alívio.

“Minha reação inicial foi de espanto quando vi que um único tratamento poderia levar a uma mudança tão duradoura no estado emocional”, diz Charles Rason, psiquiatra da Universidade de Wisconsin-Madison, que atualmente supervisiona um ensaio clínico de fase II de psilocibina. Ele contrasta isso com os antidepressivos convencionais, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), que requerem dosagem diária e seleção de tentativa e erro do paciente e do medicamento, e interromper o tratamento abruptamente pode levar a recaídas graves. A Food and Drug Administration dos EUA até deu à psilocibina o status de “terapia inovadora” como um tratamento potencial para depressão grave.

Mas até mesmo alguns defensores da psilocibina temem que o entusiasmo possa superaquecer, uma vez que a pesquisa até agora tem sido limitada em escopo e prejudicada por questões como o controle confiável do placebo. Kimberly Golletz, uma psicóloga de Corvallis, Oregon, que faz parte de um conselho consultivo para ajudar a determinar como a psilocibina terapêutica será administrada, é encorajada pelos dados clínicos. “Mas estou preocupada”, diz ela. “Os resultados serão tão bons na prática normal?”

Evidência de cogumelo

Robin Carhart-Harris se interessou pelo potencial terapêutico da psilocibina após uma série de experimentos em 2012, nos quais sua equipe do Imperial College London usou ressonância magnética funcional para escanear o cérebro de voluntários saudáveis ​​que tomaram a droga. “Vimos mudanças no cérebro que indicavam os efeitos dos antidepressivos”, diz Carhart-Harris, psicofarmacologista da Universidade da Califórnia, em San Francisco. “E, menos formalmente, as pessoas relataram melhorias em como se sentiam.”

Para continuar este trabalho, Carhart-Harris e colegas em Londres criaram um dos primeiros ensaios clínicos modernos de psilocibina para depressão. Era pequeno – apenas 12 participantes com depressão resistente ao tratamento – e não tinha grupo de controle devido a restrições financeiras. Mas os resultados foram surpreendentes. Após duas doses de psilocibina junto com terapia psiquiátrica, todos os participantes mostraram uma forte redução nos sintomas depressivos. Cinco deles permaneceram em remissão por pelo menos três meses após a segunda dose.

Estudos subseqüentes forneceram evidências mais fortes com números maiores de participantes e projetos de ensaios controlados randomizados (consulte “Psilocibina em ensaios”). Em um estudo liderado por Alan Davis, da Ohio State University, em Columbus, e Roland Griffiths, da Johns Hopkins University, em Baltimore, Maryland, pessoas com depressão tratadas com psilocibina tiveram mais do que o dobro de melhora nos sintomas em comparação aos controles2. E um estudo duplo-cego de fase II publicado por Carhart-Harris e colegas descobriu que duas doses de psilocibina forneciam às pessoas com depressão maior o mesmo benefício que um curso de seis semanas do antidepressivo SSRI escitalopram. A taxa de remissão foi duas vezes maior no grupo experimental, e o perfil de segurança da psilocibina foi ligeiramente melhor.

O estudo, liderado por Davis e Griffiths, também acompanhou 24 participantes por 12 meses após receberem a última dose de psilocibina4. “Ficamos um pouco surpresos ao ver que ainda estávamos na metade da remissão mesmo depois de um ano”, diz Davis. E o mais importante, durante esse intervalo, não houve eventos adversos graves associados ao uso do medicamento.

Vários estudos maiores estão atualmente em andamento que podem eventualmente abrir caminho para a aprovação regulatória. Em novembro de 2021, a empresa farmacêutica COMPASS Pathways, com sede em Londres, divulgou dados-chave promissores de um estudo de fase II com 233 participantes e anunciou que um estudo-chave de fase III está em desenvolvimento. E um estudo randomizado controlado de 100 pessoas patrocinado pelo Uson Institute – uma organização sem fins lucrativos com sede em Madison, Wisconsin, onde Rayson é diretor de pesquisa clínica e translacional – concluiu a coleta inicial de dados no final de junho.

Reinstalação do esquema

À medida que os ensaios clínicos avançam, os pesquisadores também estão refinando sua compreensão do que a psilocibina faz no cérebro. Quando consumida, a psilocibina é rapidamente metabolizada em um composto chamado psilocina, que se liga e ativa um subconjunto de receptores neuronais pertencentes à família 5-HT, principalmente o receptor 5-HT2A. Esses receptores geralmente são ativados pelo neurotransmissor serotonina, que afeta o humor e o estado emocional, e sua atividade é o alvo principal dos ISRSs.

Franz Vollenweider, um neuropsicofarmacologista da Universidade de Zurique, na Suíça, fez uma extensa pesquisa sobre os efeitos neurobiológicos e comportamentais da psilocibina. “Pacientes deprimidos se concentram mais em emoções e pensamentos negativos”, diz ele. “Mostramos que a psilocibina reduz drasticamente esse viés emocional negativo”. Em particular, ele destaca os efeitos paralelos da droga no processamento cognitivo no córtex e no processamento emocional na amígdala, uma estrutura cerebral que medeia respostas instintivas como medo e agressão. Em suma, a psilocibina facilita o “controle cognitivo sobre as emoções”.

Vollenweider e outros pesquisadores também destacam o efeito da droga nas redes funcionais do cérebro. Uma delas, conhecida como rede de modo padrão, é um conjunto interconectado de nós no córtex cerebral que está associado à autopercepção e à autoconsciência. Pessoas com depressão podem se encontrar presas em um período de autoconsciência excessiva, mas dados de imagens cerebrais mostram que a psilocibina pode quebrar esses círculos viciosos diminuindo a conectividade na rede de modo padrão.

Um estudo de 2021 mostrou como a psilocibina pode promover a remodelação do circuito neural5. O neurocientista Alex Kwan e seus colegas da Yale University em New Haven, Connecticut, usaram um microscópio especialmente projetado para obter imagens dos cérebros de camundongos vivos após o tratamento com psilocibina. Após uma única dose, os pesquisadores observaram no córtex cerebral um aumento forte e persistente na densidade e no tamanho das espinhas dendríticas – processos de neurônios que estabelecem sinapses com outros neurônios. “Quando voltamos um mês após essa dose única, ainda podemos ver um aumento no número de conexões neurais”, diz Kwan. Esse efeito pode explicar como a psilocibina trata a depressão, diz ele, porque o tecido cortical de pacientes com depressão e outros distúrbios neuropsiquiátricos tem uma densidade sináptica menor em áreas-chave do córtex cerebral.

Espaço para interpretação

As evidências clínicas fornecem apenas informações limitadas sobre a eficácia da psilocibina como tratamento geral para a depressão. Uma desvantagem é que os estudos publicados até agora incluíram apenas algumas dezenas de participantes que receberam o medicamento. “As pessoas com depressão são muito diferentes umas das outras, e o fato de 20 pessoas com esse diagnóstico comum apresentarem algum progresso diz pouco”, diz Eiko Fried, psicóloga da Universidade de Leiden, na Holanda, que expressou preocupação com a qualidade do tratamento. a conta. pesquisa psicodélica clínica.

Ensaios maiores conduzidos por Usona e COMPASS podem fornecer uma imagem mais clara do benefício. Um dos principais obstáculos é o financiamento, que ainda é muito limitado para pesquisas psicodélicas. Rayson diz que Usona tinha uma lista de espera de cerca de 15.000 voluntários para o estudo que poderia acomodar apenas 100 participantes.

O controle do placebo e o cegamento do estudo também são problemas prejudiciais no estudo de uma droga cujos poderosos efeitos cognitivos são tão bem conhecidos. Fried observa que alguns estudos podem ser artificialmente positivos se os voluntários souberem que estão no grupo de controle: “Não porque o tratamento funciona melhor que o placebo, mas porque o grupo de controle funciona pior que o placebo”, diz Fried. Problemas semelhantes afetaram os ensaios clínicos de ISRSs no passado. “Quase todo mundo que tomou um SSRI sabia disso”, diz Rayson.

Os pesquisadores tentaram lidar com o efeito misto das expectativas dos participantes em relação à droga de várias maneiras, mas nenhuma delas foi a ideal. O estudo liderado por Davis e Griffiths usou um projeto no qual ambos os braços do estudo receberam o medicamento, mas em um cronograma escalonado2, permitindo que o grupo de tratamento tardio servisse como controle para o grupo de tratamento precoce. Enquanto isso, o COMPASS dá aos sujeitos de controle doses ultrabaixas de psilocibina que são incapazes de produzir qualquer efeito psicodélico significativo.

Os testes de psilocibina também são complicados pelo fato de que o tratamento deve estar intimamente ligado a cuidados psiquiátricos por profissionais médicos especialmente treinados. Normalmente, esse é um processo de várias visitas que envolve preparar os participantes para o tratamento, facilitar a própria viagem de psilocibina e, em seguida, supervisionar o processo de integração pós-tratamento. Davis descreve esta última etapa como uma importante oportunidade para criar um efeito duradouro. O participante revisita sua experiência psicodélica com o clínico, discutindo questões como “como eles vão avançar para se beneficiar desse contato terapêutico”.

Mas não há protocolo de treinamento padronizado para facilitadores de psilocibina, e as diferenças em como esse componente é executado podem afetar o resultado do estudo. “A experiência é muito sensível ao contexto em que ocorre”, diz Carhart-Harris.

Chegando na clínica

Essas lacunas de conhecimento podem se tornar mais problemáticas à medida que a psilocibina entra na prática real. A eficácia a longo prazo contra a depressão é uma questão em aberto porque nenhum estudo ainda mostrou benefícios que duram mais de um ano. E Rayson se preocupa em como antecipar e proteger os pacientes das mudanças de humor que ocorrem quando os efeitos da psilocibina desaparecem. “Com que frequência essas coisas precisarão ser re-dosadas?” ele perguntou. “Eles vão se tornar um tratamento crônico, e quais são as consequências disso?”

A longevidade do tratamento também pode ser questionada pela pressão comercial para reduzir o componente psiquiátrico da terapia com psilocibina, de modo que a droga possa ser administrada ao maior número possível de pessoas. Golletz acredita que os requisitos atuais para internistas no Oregon, que incluem 160 horas de treinamento, mas nenhuma experiência clínica formal, podem não ser suficientes em alguns casos. “Esse nível de preparação pode não ser suficiente para tratar um cliente, por exemplo, que tem depressão resistente ao tratamento há 20 anos e não encontrou alívio”, diz ela.

Um aumento no número de pessoas que recebem tratamento também pode levar a preocupações de segurança. A psilocibina mostrou um excelente perfil de segurança geral, mas o grande estudo COMPASS apresentou eventos adversos relacionados ao tratamento mais sérios do que outros estudos, incluindo comportamento suicida nas três pessoas que receberam a dose mais alta, embora deva ser observado que todos esses eventos ocorreram em pelo menos um mês após o tratamento.

Os participantes do estudo são rastreados quanto a fatores de risco potenciais, portanto, os resultados serão mais imprevisíveis em grupos não filtrados de pacientes com transtornos psiquiátricos. “À medida que isso se espalha para uma população maior, veremos efeitos colaterais graves”, diz Davis.

No entanto, as portas da clínica estão se abrindo. Carhart-Harris espera que a expansão do uso de psilocibina no Oregon e no Canadá forneça informações valiosas que a comunidade de pesquisa clínica carece de recursos para obter. “Esta é uma grande oportunidade para avaliar coisas como previsão de risco e resposta”, diz ele. “Podemos prever os piores casos para mitigar seus efeitos?”

Davis é mais ambíguo. “Estou otimista de que esses tratamentos são o futuro”, diz ele. Mas ele também se preocupa com as consequências de fornecê-los aos pacientes por meio das urnas, como aconteceu no Oregon, e não por meio de aprovação clínica oficial. “Acho que estamos potencialmente prestando um desserviço ao estudo.”